Krankheit Ald

Disease Ald (Krankheit)

Die ALD ist die starke Form der Erkrankung, die bei Kindern auftritt und innerhalb weniger Jahre tödlich verläuft. Die Entmyelinisierung kann nach dem Ausbruch der Krankheit das Fortschreiten der Krankheit durch bildgebende Verfahren und Zellen im Gehirn oder in den Nervenbahnen verzögern oder stoppen. Praxis & Diagnostik Dr. Marc Engelen, Ph.

D., Rachel Salzman, D.V.M. (CSO, The Stop ALD Foundation) und Stephan Kemp, Ph.D. Adrenoleukodystrophy (ALD) ist eine schwere progrediente Erbkrankheit, die die NierendrÃ??sen, das RÃ?ckenmark und die weiÃ?e Substanz des Nasensystems verletzt. Sie hat nichts mit der neugeborenen Nebennierenruhr zu tun, die eine der Erkrankungen des Zellweger Spektrums ist.

ALD ist eine erblich bedingte Stoffwechselerkrankung, bei der ein Defekt in einem bestimmten Entzymsystem zur Ansammlung von sehr lang kettigen Fetten (VLCFA) in allen Körpergeweben mitführt. Durch diese speziellen Speisefettsäuren (VLCFA) werden Zell- und Gewebeschäden verursacht. Die Akkumulation von WLCFA im zentralen Nervensystem führte letztendlich zur Vernichtung der die Nervfasern umgebenden Myelinscheiden und zu korrespondierenden Neurologie.

Außerdem schädigt das Präparat die Nebennierenzellen und verursacht die Addison-Krankheit (Nebennierenversagen). Abb. 1: Die in ALD akkumulierten sehr lang kettigen Fruchtsäuren (VLCFA) werden in der Zelle vor allem durch die Prolongation langkettiger Fruchtsäuren produziert. Damit die bestehende Konzentration an Salpetersäure vorsichtig im Gleichgewichtszustand bleibt, muss auch Salpetersäure wieder abgebaut werden.

Der VLCFA kann nur in peroxisomalen Verbindungen abbaubar sein. Als Transportmittel für VLCFA dient Aluminiumoxid aus dem Zytosol in das peroxysom. Im Inneren der Peroxisome sind alle Fermente enthalten, die VLCFA abbaubar sind. Die VLCFA kann jedoch nicht dort eindringen. ALD ist eine geschlechtsgebundene Krankheit, was wiederum heißt, dass sich das ALD-Gen (sein offizieller Name ist ABCD1) auf dem X-Chromosom befindet.

Die Frau hat zwei X-Chromosomen (XX; Figur 2). Diejenigen, die das defekte Protein in sich trugen, wurden in der Regel als "Vektoren" bezeichet, weil man annahm, dass nur ein kleiner Teil dieser Personen Anzeichen der Erkrankung entwickeln würde. Bei der Frau sind die Beschwerden etwas ausgeprägter als bei den MÃ??nnern, aber 80% der MÃ??nner mit ALD haben am Ende die gleichen Vorzeichen.

Möglicherweise ist die Ursache für eine schwächere Krankheitsform bei einer Frau das Vorhandensein eines gewöhnlichen ABCD1-Gens auf ihrem anderen Hirn. Es wird angenommen, dass das Bestehen von körpereigenen Zellkulturen mit einem gesünderen ABCD1-Gen die ALD-kranken Patientinnen vor dem Erscheinen der Gehirnform von ALD (zerebrale ALD) abhält. Wenn ein Mann mit einer sexuell erblichen Krankheit wie ALD ein Kind hat, dann sind alle seine Jungen ganz natürlich (er erbt sein Y-Chromosom immer an seinen Sohn), aber alle seine Töchter sind Träger (er erbt sein nur defektes X-Chromosom an seine Tochter).

Pflegebedürftige mit ALD weisen bei der Entbindung keine Anzeichen auf. Beim Jungen ist die erste Erscheinungsform meist ein Ausfall der Nebenniere, der bereits im Kindesalter auftauchen kann. Die Myopathie (Erkrankung des Rückenmarks) tritt beim Mann im Erwachsensein auf. Cerebrale ALD kann die erste Erscheinungsform von ALD sein oder neben dem Ausfall der Nebennieren und/oder der Muskelentwicklung vorkommen (Abbildung 3).

Von ALD sind auch Menschen mit ALD Betroffene und nicht nur Träger des ALD-Gendefekts, denn mehr als 80% von ihnen entwickelten im Lebensalter von 60 Jahren Krankheiten und Krankheitssymptome im Zusammenhang mit dieser Erkrankung. Nebenniereninsuffizienz und Gehirnentmyelination sind dagegen bei einer ALD-Krankheit eher rar. Pflegebedürftige mit ALD weisen bei der Entbindung keine Anzeichen auf.

Der farbige Streifen zeigt den Altersumfang für den Eintritt des Nierenversagens ( "blauer Streifen"), die Muskelerkrankung ( "rosa Streifen") und die Hirn-ALD ( "grauer Streifen"). Die Nebenniereninsuffizienz kann im Lebensalter von 5 Monate eintritt. In der Erwachsenenbildung tritt die chronische progrediente Myopathie immer bei Menschen auf. Cerebrale ALD kann in jedem Lebensalter vorkommen, beim jüngeren bekanntesten Patient war es im Lebensalter von 3 Jahren.

Die primären Defekte im ALD-Gen und die Akkumulation von VLCFA (sehr langkettige Fettsäuren) im Gewebe führt zu einer Nebenniereninsuffizienz und Muskelschwäche (zusammenfassend als AMN oder Adrenomyeloneuropathy bezeichnet). Dabei ist es von Bedeutung zu wissen, dass Patientinnen mit Nebenniereninsuffizienz und/oder Muskeldystrophie immer einem hohen Risikopotenzial für zerebrale ALD ausgesetzt sind.

Nebenniereninsuffizienz (oder gar eine lebensbedrohende Addison-Krise) kann das erste symptomatische ALD-Syndrom bei Jungen und MÃ??nnern sein, Jahre oder gar Jahrzehnte vor dem Auftreten neurochirurgischer Probleme. Häufigste Zeichen für eine Nebenniereninsuffizienz sind eine anhaltende oder anhaltende Müdigkeit, Schwäche der Muskeln, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme, Magenschmerzen und ungeklärtes Erbrechen. Myopathie: Nahezu alle Männer mit ALD, die das Erwachsensein erreicht haben, entwickelt die Myopathie, in der Regel im Alter zwischen zwanzig und vierzig Jahren.

Zu den Symptomen gehören nur das Rückgrat und die Peripheriesen. In den ersten 3-5 Jahren nach Beginn der neuropsychologischen Symptomatik ist die Diagnostik der ALD rar, es sei denn, es wurden andere Krankheitsfälle in der Gastfamilie gemeldet. Aufgrund von Steifheit und Beinschwäche entwickeln die Patientinnen und Patienten zunächst eine allmählich fortschreitende Gehstörung.

Es kann auch zu Blasendysfunktionen kommen, mit dem Drang zum Wasserlassen und dem Fortschritt zur Vollendung der Blasenschwäche. Sämtliche Beschwerden entwickeln sich über Jahre oder Dekaden, so dass die meisten Patientinnen und Patienten im fünften bis sechsten Jahrzehnt des Lebens die Fähigkeit verlieren, ohne fremde Hilfsmittel zu gehen. Die AMN (Adrenomyeloneuropathy): Der Begriff AMN bezeichnet Männer mit der Verbindung von adrenalem Versagen und Muskelschwäche.

Das Auftreten von zerebraler ALD wurde nie vor dem 3. Lebensjahr festgestellt. Eine mögliche umweltbedingte Ursache ist ein Schädeltrauma, aber andere - noch nicht bekannte - gentechnische und umweltbedingte Faktoren dürften für die Entwicklung von zerebraler ALD erforderlich sein. Bei zerebraler ALD entwickeln sich die Beschwerden in der Regel schnell.

Die Gefahr, dass ein neugeborener männlicher Patient im Lebensalter von 13-18 Jahren an zerebraler ALD leidet, liegt bei 35-40 vH. In der Regel sind die ersten Anzeichen bei Kindern im Primarschulalter Verhaltens- und Lernschwächen, die sich in einem Rückgang der Schulleistung niederschlagen. Häufig werden diese Frühsymptome auf andere Erkrankungen wie das Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom zurückgeführt, was die Diagnosestellung von ALD verzögern kann.

Die ersten Anzeichen sind bei ausgewachsenen Patientinnen und Probanden oft auch psychiatrisch und können wie Depressionen oder Psychosen ausfallen. In diesen Fällen kommt es oft zu Verzögerungen bei der Diagnosestellung von ALD, insbesondere wenn es keine familiäre Vorgeschichte und keine Anzeichen eines NNV gibt. Im weiteren Verlauf der Erkrankung treten neuronale Erkrankungen auf, darunter Hör- und Sehstörungen, Schwächen in Arm und Bein, Koordinationsprobleme und Krampfanfälle.

Die Krankheit verläuft in diesem Entwicklungsstadium sehr schnell und destruktiv. Innerhalb weniger Wochen können die Patientinnen und Patienten ihre Sprach- und Gehfähigkeiten einbüßen. In der Regel tritt der Todesfall 2-4 Jahre nach Auftreten von Hirnsymptomen auf, manchmal bleiben die Patientinnen und Patientinnen über Jahre in einem scheinbar pflanzlichen Befund.

Bei ALD: Wie bei einigen X-chromosomalen Erkrankungen wurde zunächst davon ausgegangen, dass Individuen, die das defekte ALD-Gen aufweisen, symptomfrei sind. Mehr als 80% der ALD-kranken Mütter im Lebensalter von 60 Jahren haben sogar Symptome (siehe S. "Frauen mit ALD"). In der vollständigen Publikation, die die Ergebnisse und Symptome bei ALD-Patienten beschreibt, können Sie sich diese ansehen und herunterladen (PDF).

Die neurologischen Beschwerden kommen bei der Frau in der Praxis in der Regel später als bei einem myelopathischen Mann vor, meist im Lebensalter von 40-50 Jahren. Der Krankheitsverlauf ist in der Praxis meist geringer als bei Menschen. Bemerkenswert ist, dass die Kotinkontinenz im Unterschied zu einem Mann eine weit verbreitete Beschwerde von Patienten mit ALD ist. Dabei ist zu beachten, dass die Kurzsichtigkeit bei ALD bei der Frau oft als Multiple Sekretion falsch eingeschätzt wird.

Nebenniereninsuffizienz und Hirn-ALD sind bei der Frau sehr ungewöhnlich und beeinflussen je weniger als ein Jahr. Die Diagnose ALD wird durch einen simplen Gentest gestellt, der sehr langkettige Speisefettsäuren (VLCFA) misst. Bei weiblichem Sex hingegen weist dieser Testverfahren einen normalen Blutzuckerspiegel der WLCFA in 20 v. H. aus und kann daher zu einem "falsch negativen" Befund werden.

Dieses Testverfahren ermöglicht die richtige Identifikation von Patientinnen mit ALD durch den Nachweis von Veränderungen im ALD-Gen, und ein normales Ergebnis dieser Prüfung gibt einer Patientin die Sicherheit, dass sie keine Trägerin des defekten ALD-Gens ist. Die Früherkennung von ALD kann eine lebensrettende Wirkung haben, da das Screening von Neugeborenen das Vorkommen von Nebennierenversagen und zerebraler ALD nachweisen kann.

Es kann verwendet werden, um einen erhöhten Anteil an SLCFA ( "VLCFA" in Gestalt von C26:0 Lysophosphatidylcholin) in Blutproben nachzuweisen. In den USA wurde ALD im Januar 2016 in die amtliche Krankheitsliste aufgenommen, die für die neonatale Vorsorge empfohlen wird. Um grundsätzliche Fragestellungen zu beantworten, folgen die Forschungsarbeiten zahlreichen Richtungen: "Wie führt eine vermehrte Zunahme von LSKFA zur Vernichtung von Myelin?

"Warum entwickelt ein Betroffener zerebrale ALD, während ein anderer (der vielleicht gar der Geschwister des Betroffenen ist) später im Laufe des Lebens eine myelopathische Therapie entwickelt? Hormonersatz-Therapie mit Nebennierensteroiden: Die meisten Männer mit ALD leiden unter Nierenversagen. Nebenniereninsuffizienz ist oft das erste Zeichen von ALD: Eine einfühlsame Untersuchung ergab, dass 80% der Jungs mit ALD, die noch ohne neuronale Beschwerden waren und durch umfangreiche familiäre Untersuchungen nachgewiesen wurden, im Laufe von vier Jahren ein Nebenniereninsuffizienz hatten.

Bei diesen Patientinnen ist die hormonelle Ersatztherapie mit Nebennierenstereoiden unverzichtbar und kann Lebensrettung sein, aber eine gelungene Behandlungsmethode des Nierenversagens hat keinen Einfluss auf die neurologische Symptomatik. Bei der Myopathie, die 85 Prozent aller Alterungspatienten (beide Geschwister zusammen) betrifft, gibt es keine kurative Versorgung. Diätetische Behandlung: Da der Wirkstoff für Markscheiden, Nebendrüsen und Testikel giftig ist, wurden mehrere Versuche unternommen, die Konzentrationen von Markstein (VLCFA) im Vollblutplasma zu verringern.

Der reduzierte Verzehr von VLCFA über die Nahrung allein hat keinen Einfluss auf den Plasma-VLCFA-Spiegel. Lorenzo's Öl: VLCFA werden hauptsächlich durch die Verlängerung der Kette von kürzeren ungesättigt. Der Zusatz von monoungesättigten Fetten zum Zellenkulturmedium der Aluminiumfibroblasten bewirkt im Experiment eine Normierung der Konzentrationen von VLCFA. Dies wird dadurch erklärbar, dass die für die Herstellung von VLCFA erforderlichen Fermente bei monoungesättigten Säuren die gleichen sind wie bei gesättigten Säuren.

Allerdings ist die Bindung dieser Fermente an monochromat. Oral verabreichte Oleinsäure in Gestalt von Triglyzeriden (GTO) und Erucinsäure in Gestalt von Triglyzeriden (GTE) normierte von VLCFA Plasmawerte bei den meisten Patientinnen mit ALD innerhalb eines Vormonats. Der Zusammenschluss von GTO und GTB im Verhältniss 4:1 war als Lorenzo's Öle bekannt, als Hommage an Lorenzo Odone, den ersten mit dieser Mixtur therapierten Patient.

Mehrere Open-Label-Studien haben jedoch ergeben, dass das öl nicht in der lage war, die neurologische oder hormonelle Dysfunktion zu verbessern oder das Fortschreiten der Erkrankung zu stoppen (für weitere Details lesen Sie bitte die Öl-Seite von Lorenzo). Liebstöckel: Es wurde nachgewiesen, dass diese Substanzen eine Wirkung auf WLCFA haben, aber das Resultat konnte von anderen Gruppierungen nicht wiedergegeben werden.

In der Tat zeigte sich in späteren Experimenten, dass Statine keine positive Auswirkung auf WLCFA im Hirn und in den Nebennieren von ALD-Mäusen hatten und die WLCFA in diesen Gewebe erhöhte. Aufgrund dieser widersprüchlichen Resultate wurde am Akademischen Medizinischen Zentrum in Amsterdam eine zufällige doppelverblindete, plazebokontrollierte klinische Prüfung zur Untersuchung der Wirksamkeit von Liebestatin als Mittel zur Reduktion von Venenthrombose bei ALD vorgenommen.

In den Ergebnissen und Schlüssen wurde vorgeschlagen, dass die Therapie mit Liebestatin zu einem leichten Rückgang der Plasma-VLCFA-Spiegel geführt hat, aber keinen Einfluss auf der Zellebene hatte, da der Fettsäuregehalt von C26:0 in roter und weißer Blutgruppe konstant war. In einer unblinden Teststudie wurde die Wirkung von Besafibrat auf die Akkumulation von Vinylchlorameisensäure in Blutzellen von AMN-Patienten untersucht.

Leider konnte Bezafibrate die VLCFA-Werte in den Blutzellen dieser Patientinnen nicht absenken. Dies liegt wahrscheinlich daran, dass das Arzneimittel nicht in der Stande war, bei den Patientinnen und Studenten ausreichende Mengen der Substanzen zu erzeugen. Knochenmarkstransplantation: Bei Knaben und Jugendlichen im Anfangsstadium der Hirn-ALD kann die allogene hämatopoietische Stammzelltransplantation die Progredienz der Hirndentmyelination aufhalten. Dies setzt voraus, dass dies in einem sehr frühen Krankheitsstadium des Gehirns erfolgt.

In nicht allzu ferner Zeit wird die Verpflanzung von körpereigenen blutbildenden Körperzellen (Knochenmarkzellen, die vom Betroffenen selbst stammen), die mittels eines Lentivirusvektors gentechnisch verändert und in den Betroffenen reinfundiert werden, wahrscheinlich eine weitere Therapieoption sein. Grundlage dieser Bewertung sind die gemeldeten, sehr erfreulichen Ergebnisse bei den ersten beiden Behandlungsstudien.

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